开发不外消旋的沙利度胺~氟开创的药物发现~

• 在20世纪50年代引起药物损害的药物沙利度胺目前被用作多发性骨髓瘤的重要治疗方法，但由于外消旋作用而产生的致畸副作用（胎儿畸形的风险）问题仍未得到解决。
• 氟沙利度胺用氟取代沙利度胺中的氢，不会引起令人担忧的外消旋化，并且被发现可增强多发性骨髓瘤细胞系的细胞死亡。此外，在对映体之间观察到生理效应的显着差异。
• 与沙利度胺不同，氟沙利度胺被发现不会抑制血管生成，而是会轻微促进血管生成。这些结果有望加速治疗多发性骨髓瘤的非致畸药物的研发。

研究概述

　V体育工学研究生院的Norio Shibata教授及其同事开发了氟沙利度胺，用氟取代沙利度胺外消旋产生的氢，并首次成功阐明了与其对映体相关的生理活性细节。
　沙利度胺是一种在 20 世纪 50 年代作为催眠镇静剂出售的药物。然而，在发生一系列孕妇服用该药物导致出生畸形婴儿的案例后，该药物被停止使用。沙利度胺现已被重新批准用于治疗多发性骨髓瘤。然而，问题是沙利度胺的致畸特性仍然存在。有人指出，沙利度胺的致畸性与其对映异构体密切相关。与氨基酸一样，沙利度胺也具有对映体右旋和左旋分子。其中，只有左手沙利度胺被认为具有致畸性。因此，安全使用右手沙利度胺至关重要，但实际上，沙利度胺在药物治疗中是作为右手和左手沙利度胺混合使用的。这是因为，即使我们服用安全的右旋沙利度胺，它也会在我们体内变成左旋沙利度胺和左旋沙利度胺的混合物。这种现象称为外消旋化。

　Shibata教授的研究小组在近20年前报道了通过用氟取代参与外消旋化的氢来合成外消旋氟沙利度胺。氟沙利度胺不会外消旋，因为碳和氟之间的化学键比氢之间的化学键更强。而且，氟是仅次于氢的第二小原子，因此即使药物分子结构中的一个氢被氟取代，其化学结构也不会发生大的变化。因此，人们非常期待通过分别使用氟沙利度胺的右手型和左手型，可以将沙利度胺右手型和左手型的生理效应分开。然而，由于氟沙利度胺右旋和左旋形式的制备非常复杂，其生理效应的细节长期以来仍不清楚。

　　

　柴田教授等人。使用不对称氟化反应来产生右手和左手氟沙利度胺，并研究了每种药物对多种骨髓瘤细胞系的生理影响的细节。不对称氟化反应是一种选择性地将氟原子引入右侧或左侧表面目标位置的方法。实现选择性的关键是使用奎宁衍生物（一种疟疾治疗药物），以及通过改变金属离子的存在等方式轻松区分右旋和左旋对映体。通过创建氟沙利度胺的不同对映体，我们发现右旋和左旋沙利度胺都比传统沙利度胺诱导更强的细胞死亡，并且右旋氟沙利度胺诱导细胞死亡最多。明显。此外，发现与沙利度胺相反，氟沙利度胺不抑制血管生成，而是轻微促进血管生成。血管生成抑制被认为与致畸性密切相关，本实验的结果表明氟沙利度胺可能是治疗多发性骨髓瘤的安全药物，不会导致致畸性。事实上，柴田教授和他的同事曾分别报道过实验结果，表明氟沙利度胺不表现出致畸性，因此该实验结果是支持这一事实的重要证据。

通过不对称氟化方法创建氟沙利度胺的对映体（右旋、左旋）

另一方面，由于右手和左手个体均不表现出致畸性的可能性大大增加，因此人们对与cereblon的结合关系产生了浓厚的兴趣，cereblon是沙利度胺的靶蛋白，也是致畸性的主要目标因素，由Hiroshi Handa教授（东京医科大学）及其同事确定。未来，我们希望看到进一步研究抗多发性骨髓瘤活性表达机制的研究成果。

	外消旋化	细胞死亡诱导 多发性骨髓瘤 H929	肿瘤坏死因子 (TNF)α 生产抑制	船只 新生儿	致畸性
沙利度胺	执行	是	是	抑制	是 （左撇子）
氟沙利度胺	否	是 （强壮，左撇子）	是 （强壮，左撇子）	推广	无
		是 （非常强，右手)	是 （更强，右手）

　氟只是完全改变沙利度胺性质的元素之一。这就是为什么它被称为虽小但自我主张极强的元素。

这项研究是在德永悦子研究员（V体育）、秋山秀彦教授（藤田保健大学医学部）、原秀明教授（岐阜药科大学）、瓦迪姆·A·索洛什诺克教授（西班牙巴斯克大学）等人的合作下进行的。此外，这项研究结果将于2017年8月2日凌晨3:00（美国东部时间8月1日下午2:00）发表在科学期刊《PLOS ONE》网络版上。这项研究还得到了日本科学技术振兴机构“为低能源和环境影响的可持续制造创造领先的材料转换技术（JST-ACT-C）”、武田科学基金会和其他组织的支持。

论文信息

论文名称：使用人骨髓瘤细胞系 H929 等对氟沙利度胺的两种对映体进行生物学评估
（使用多发性骨髓瘤细胞系H929等对氟沙利度胺的两种旋光异构体进行生物学评价）
出版杂志：公共图书馆一
作者：Etsuko Tokunaga、Hidehiko Akiyama、Vadim A Soloshonok、Yuki Inoue、Hideaki Hara 和 Norio Shibata*
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