解释沙利度胺悖论~警告不要使用对映体药物~

　讽刺的是，在20世纪50年代，沙利度胺这个制药史上最糟糕的药物，导致胎儿严重肢体畸形，现在却成为拯救世界各地癌症患者的希望药物。然而，沙利度胺的致畸性并未消失。沙利度胺存在右旋和左旋对映体。其中，只有左利手型被报道具有致畸性。然而，由于沙利度胺无论是右旋药物还是左旋药物，都会在体内形成平衡混合物，因此无论使用哪一种，结果实际上应该是相同的。这一矛盾，即“沙利度胺悖论”，至今仍无法得到解释。 Tetsuo Shibata 教授和他的同事利用体内自我异质化现象成功地解释了这一悖论。我们相信，这一结果不仅将为安全沙利度胺的开发和研究提供巨大推动力，也为含对映体药品的处理敲响警钟。
　该研究成果于2018年11月20日（日本时间晚上7:00）发表在科学期刊《》网络版上(）。

背景

　沙利度胺是一种药物，在 20 世纪 50 年代末引起了一场悲惨的药物性损伤，导致肢体畸形。当时，沙利度胺在日本被用作安眠药/镇静剂，名称为 Isomin。它作为缓解孕吐的有效药物而受到孕妇的欢迎。然而几年后，出现了一系列关于新生儿患有严重肢体缺陷（肢体畸形）的报道，而此前对此鲜为人知。后来确定病原体为沙利度胺，沙利度胺被禁止使用。然而讽刺的是，随后的研究表明沙利度胺可用于治疗多种疾病，包括汉森氏病、艾滋病和免疫缺陷综合症。目前，沙利度胺已在全球多个国家重新获得许可，并拥有新商标：THALOMID®（日文名萨雷德）®胶囊）的形式出售。
　沙利度胺的化学结构具有1个不对称碳原子。因此，就像氨基酸一样，也有右旋（D型、R型）和左旋（L型、S型）对映体。 1979年，明斯特大学的布拉什克教授和他的同事使用独立开发的旋光异构体分离柱色谱法分离了对映体，并对每种对映体进行了动物实验。结果，我们得到的实验结果是，只有沙利度胺的左旋对映体被观察到具有致畸性，而右旋对映体则不会诱发畸形（引用文献1，图1）。这篇报告成为药物开发领域的重要论文，认识到对映体药效的差异，并对“不对称合成”（一种选择性地仅产生一种对映体的技术）的发展做出了巨大贡献。

图1沙利度胺有左旋和右旋对映体，具有不同的生理作用

　Blaschke 教授等人的报告让人们认识到，如果在药品中仅使用非致畸性右旋对映体，则可以避免药物损害。然而，到了 20 世纪 90 年代，当沙利度胺研究再次活跃时，新的事实被发现了。沙利度胺的对映体在人体内很容易外消旋，变成右旋对映体和左旋对映体的平衡混合物（引用文献2）。换句话说，假设即使使用安全的右手沙利度胺，也无法避免药物损伤，因为它在体内外消旋。目前，沙利度胺®，已售®''作为与左旋对映体的外消旋混合物而不是右旋对映体出售的原因之一。

图 2 沙利度胺在体内转化为右旋和左旋对映体的等量混合物

研究内容

　这里就出现了一个矛盾。由于沙利度胺在体内外消旋，很难想象右撇子和左撇子动物在动物实验中会给出不同的结果，这与 Blaschke 教授等人的实验报告相矛盾。即使40年过去了，Blaschke教授及其同事的实验仍无法得到解释，其真实性也不得而知（引文献3）。
　为什么在 Blaschke 教授的实验中，右手沙利度胺没有导致致畸？ Shibata教授和他的同事多年来坚持不懈地对沙利度胺进行研究（引用参考文献4和5），现在认识到，这种矛盾，即“沙利度胺悖论”，可以通过假设沙利度胺对映体的自异质化现象发生在我们的体内来解释。假设如下。
首先，在体内，右旋沙利度胺（图3a）逐渐开始转变成与左旋沙利度胺的外消旋混合物。结果是右旋沙利度胺（图 3b），光学纯度较低。这种具有低光学纯度的右手沙利度胺开始自我异质化。自异质化是同一类型的分子相互作用并转变为两种或多种不同类型的分子的现象。在这里，左手沙利度胺是由右手沙利度胺外消旋产生的，与右手沙利度胺快速形成1:1二聚体结构（图3c）。与纯右旋沙利度胺相比，这种二聚沙利度胺（外消旋形式）结构更稳定，溶解度极低。因此，二聚沙利度胺（外消旋形式）从溶液（血液）中排出并且不再被吸收。另一方面，纯右手沙利度胺（图 3d）残留在血液中。他们认为它会被直接吸收并进入正常的代谢途径。

图 3 假设：右手对映体在体内逐渐外消旋（a 至 b），并进一步自异质化分离成外消旋体和右手对映体（b 至 c 和 b 至 d）。在这里，外消旋体不被吸收或吸收非常缓慢(c)，而右手对映体被快速吸收并纳入代谢途径(d)

基于这一假设，柴田教授及其同事研究了使用不同光学纯度的部分外消旋右手沙利度胺是否会发生自异质化现象。结果，我们观察到一种自异质化现象，其中沙利度胺在水或缓冲溶液中不到一小时就分离成外消旋晶体部分和具有高光学纯度（98％ee）的右手沙利度胺的溶液部分。此外，通过多次重复该实验，我们获得的结果表明，体内很可能发生自异质化现象。溶解度研究的结果发现，外消旋沙利度胺的溶解度是右旋沙利度胺的五倍以上，结合X射线晶体结构分析的结果（引用文献6），我们能够支持沙利度胺在体内引起自异质化现象的假设。
　这一研究结果有力地支持了Blaschke教授等人多年来受到质疑的研究报告的有效性。另外，结合之前与箱岛（奈良科学技术研究所）、半田（东京医科大学）等人的报告《左手沙利度胺畸形理论在分子水平上的解决》（参考文献5），可以说围绕沙利度胺酝酿了半个世纪的疑问（参考文献2）全部得到了澄清。我们希望这将为未来安全的沙利度胺类药物的开发提供重要动力。

结论

　不可否认，体内自身异质化现象不仅可能发生在沙利度胺身上，也可能发生在各种药物身上。我们认为，在处理含有对映体的药物时需要更加小心。

这项研究得到了日本学术振兴会科学研究补助金 S、武田科学基金会等的支持。
该研究成果于2018年11月20日发表在科学期刊《''将在网络突发新闻版中发布。

引用
1) Blaschke, V G 等人。 Arzneim-Forsch。 29, 1640-1642 (1979)。
2) 温特，W 和弗兰库斯E,柳叶刀，339, 365 (1992)。
3) Yuichi Hashimoto，法玛西亚，39, 315 (2003)。
4) Tokunaga E 等人。公共科学图书馆一12(8): e0182152 (2017)；V体育新闻稿/开发不外消旋的沙利度胺 - 氟开创的药物发现 -（2017 年 8 月 1 日）。
5) Mori, T 等人。科学报告，8, 1294 (2018)；V体育新闻稿/从分子水平阐明沙利度胺的致畸性 - 结束 40 年之谜 -（2018 年 2 月 20 日）。
6) Maeno, M 等人。化学科学, 6, 1043-1048 (2015)

发表论文信息
论文标题：通过对映体的自歧化了解生物过程中的沙利度胺手性
出版杂志：科学报告，2018 年。DOI：101038/s41598-018-35457-6
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作者：Etsuko Tokunaga、Takeshi Yamamoto、Emi Ito 和 Norio Shibata *（*通讯作者）

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