开发一种安全生产酰基氟的新工具 - 加速其在医药、农化产品和电子材料开发中的应用 -

演示要点

〇〇开发了一种新工具，实现了酰氟化合物的一步生产。
〇​新工具高度稳定和安全，并且环保且易于使用。
〇​可应用于医药、农药、电子材料制造等广泛领域。

摘要

　我校工学研究生院梁玉萌研究员（开发时联合纳米医学科学系研究生）、曹正宇先生（生命与应用化学系研究生）、柴田哲雄教授（联合纳米医学科学研究生）理学院和生命与应用化学系的研究小组成功开发了一种从有机物中生产酰基氟化合物的新工具，该化合物是药品、农药和电子材料生产中的有用物质。碘化物仅需一步即可完成。
　已经报道了几种生产酰氟化合物的方法，但存在诸如使用剧毒一氧化碳等问题。这次，Shibata教授和他的同事通过开发一种新工具——氟酰化试剂2-(二氟甲氧基)-5-硝基吡啶，成功地从市售芳香族碘化物一步生产出所需的酰氟化合物。这种新工具高度稳定、安全、易于操作，可以安全、高产率地生产酰氟化合物。该工具的开发有望进一步扩大酰氟化合物的工业利用价值。
　该研究结果将于2020年5月11日（日本时间18:00）发表

研究背景

　有机氟化分子已在医药、农用化学品和功能材料等广泛领域得到应用。氟 (F) (*1) 属于卤素家族，但与氯 (Cl)、溴 (Br) 和碘 (I) 等其他卤素不同，氟 (F) (*1) 与碳 (C) 形成非常强的 C-F 化学键。由于其高稳定性，近年来对有机氟化分子的需求有所增加，这些分子不是作为最终物质，而是作为药物、农用化学品和功能材料生产中易于处理的中间体。在备受关注的有机氟化合物中，有酰氟化合物(*2)。由于氟的固有特性，氟化酰基化合物作为药物中的生理活性物质很有吸引力，并且还具有常见酰基卤的多种反应性(*3)。此外，从材料角度来看，它由于稳定性高而易于处理，并且在制造过程中分解的风险极低。此外，当存在钯（Pd）等过渡金属时，强C-F键被激活，酰氟部分会发生各种分子转化反应（*4）（图1）。

图1：酰氟化合物的各种分子转化反应

如上所述，氟化酰基化合物具有高稳定性和反应活性，因此非常需要它们作为各种有机合成反应的合成元素(*5)，包括芳香族偶联反应，这是制造医药和农化产品的重要分子构建方法。为此，许多研究人员开始开发生产酰氟化合物的方法。迄今为止已报道了多种方法，可分为两类。一种方法是氟化羧酸及其卤化物，另一种方法是在过渡金属催化剂存在下将一氧化碳封装在芳香族卤化物中并使用氟化剂，如铃木宫浦偶联反应(*6)中已知的那样。然而，前一种方法存在问题，例如不仅需要预先获得原料羧酸衍生物，而且反应方法需要碱性或酸性条件。另一方面，后者的偶联型反应具有良好的转化率，且作为原料的芳香族卤化物也容易获得，因此可以说是一种适合合成多种酰氟化合物的方法（图2左）。然而，它不适合在工业现场进行的铃木-宫浦偶联反应，因为它需要包含剧毒的一氧化碳。而且，即使在小规模的研究和勘探现场，也因操作繁琐且不能经常进行而被避免。

图2：酰氟化合物的传统制造方法和理想制造方法（本发明）

目录

理想的制造方法是将同时具有氟部分和一氧化碳部分的酰氟部分直接引入到易于获得的芳香族卤化物中，而不是使用剧毒的一氧化碳并同时将其氟化（图2，右）。然而，这样的方法迄今为止还是完全未知的。因此，柴田教授和他的同事着手开发一种高度稳定且易于操作的工具（试剂），可以真正“直接引入酰基氟部分”。梁研究员牵头成功研制出引入酰氟的试剂2-(二氟甲氧基)-5-硝基吡啶（图3）。该研究结果于2020年5月11日（日本时间下午6:00）发表在Nature Research提供的开放获取期刊《Communications Chemistry》（*7）的网络版上。

图3：新工具氟酰化试剂

社会意义

　利用该工具，各种芳香族碘化物可以在钯催化剂存在下轻松发生芳香族偶联反应，并可以立即转化为酰基氟。该工具还对电子材料中含有三键的碘化物以及药物和农药中常见的杂环碘化物表现出高度适应性，并且还显示出可以耐受多种官能团。值得注意的是，具有复杂三维结构的天然产物和生物活性分子衍生物，如薄荷醇（*8）和雌酮（*9），可以使用完全相同的方法转化为高产率的氟酰化产品。这表明该方法为药物发现过程提供了一条新途径（图4）。迄今为止，酰氟的生产需要使用剧毒的一氧化碳，这是酰氟使用的主要障碍。该工具的开发预计将扩大酰氟的使用。

图4：酰氟化合物的一步生产方法

未来发展

　这个工具已经申请了专利，我们正计划找到一种方法来大规模供应它，以便它可以被公众广泛使用。特别是，我们将与从事医药和农药研究的研究人员和公司交换意见，并开发用于医药和农药产品生产的技术。

　本研究得到日本学术振兴会科学研究基础研究补助金B“氟化学：揭示未解决的问题和策略”（代表人：柴田哲夫）、新学术领域研究“三氟甲基化的时空控制和含氟生理活性中间分子的合成”（代表人：哲夫）的支持Shibata）是在 Tosoh FineChem Co, Ltd 等的支持下进行的。

术语表

论文信息

论文标题：使用 2-(二氟甲氧基)-5-硝基吡啶进行 Pd 催化的芳基、乙烯基和杂芳基碘化物的氟羰基化
作者姓名：梁雨萌、赵正宇、柴田纪男 *(*通讯作者)
杂志名称：
doi：101038/s42004-020-0304-3

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