具有二氟甲基的光学活性二恶烷的合成-有望应用于新型氟药物的开发-

演示要点

〇开发出用简单原料合成含有二氟甲基的光学活性二恶烷的方法
〇通过开发新型钯催化剂实现高对映选择性
〇对氟新药研发的期待

摘要

宇野浩人先生（研究时纳米医学科学联合专业第3年）、河合幸树先生（纳米医学科学联合专业第1年）、荒木安二先生（工学专业生命与应用化学专业1年）、柴田哲男教授（纳米医学科学与工学专业（生命与应用化学）联合专业）、V体育工学研究科、理学之白株式会社、石宇研究小组开发了一种新的化学合成方法，可以从二氟酮立体选择性地构建光学活性（*1）1,3-二恶烷（*2），该化合物作为候选药物化合物很有吸引力。
　该方法的开发使得迄今为止被认为很困难的具有二氟甲基的光学活性氟化合物的容易合成成为可能，并有望应用于新药物的发现研究。
　该研究成果将于2022年4月15日发表在德国化学会国际期刊（GDCh）上网络突发新闻版

研究背景

　氟（*3）原子无处不在支撑着我们的生活。其中，有机氟化合物被广泛用作药品材料，约占所有药品的20%是氟基化合物。这是因为当氟被引入药物化合物的化学结构中时，通常会显着改善其生理活性特性。代表性的例子包括抗艾滋病药物依非韦伦、冠状病毒治疗药物地塞米松和抗疟疾药物甲氟喹。然而，由于氟引发的独特性质，有机氟化合物的化学合成往往很困难，因此需要开发一种简单可靠的合成氟化合物的方法。特别是，药物开发所必需的光学活性氟化合物的合成方法的开发是一项非常困难和具有挑战性的任务。
　在氟官能团中，二氟甲基（-CF2-）充当羰基、磺酰基和醚键的生物等排体（*4），因此被用作药物发现研究中的有用工具。迄今为止，已经报道了几种合成具有二氟甲基的化合物的方法，但是在不对称碳原子上具有二氟甲基的化合物(*5)的合成，特别是环状骨架上的四取代的不对称碳，仍然是一个问题。
现在，Shibata教授和他的同事开发了一种轻松合成光学活性二恶烷的方法，其中使用独特设计的钯催化剂，将难以合成的二氟甲基引入到易于合成的二氟甲基酮的不对称碳中（图1）。二恶烷骨架是药物开发的重要骨架之一（图2）。该方法允许在光学活性二恶烷骨架上构建具有二氟甲基的化合物，这些化合物作为候选药物化合物很有吸引力，并有望成为开发新型含氟药物的有力工具。

图1具有二氟甲基的光学活性二恶烷(本发明)

　

图2具有光学活性二恶烷骨架的生理活性物质

目录

　本发明成功的关键在于使用亚烷基三亚甲基碳酸酯（ADTMC）作为反应物和新设计的钯催化剂（图3）。尽管使用ADTMC的反应早在10年前就已被报道，但其在不对称反应中的应用尚未被探索，因为它具有多个反应位点，使得立体控制变得困难。因此，通过对钯催化剂的彻底筛选，阐明了催化剂结构与选择性之间的关系，并以此为基础设计了新型催化剂，成功地完全控制了多个反应位点和立体选择性。该反应适用于多种二氟甲基酮，并且可以通过简单的操作获得具有精确控制空间结构的光学活性二氟甲基二恶烷。此外，利用该方法获得的新型二恶烷可以进行各种化学转化反应，有望用于药物候选化合物的合成（图4）。

图3使用新设计的催化剂实现区域选择性和立体选择性的完全控制（本发明）

　

图4合成的具有二氟甲基的光学活性二恶烷（本发明）

社会意义

　利用这种方法，可以从容易获得的完全立体控制的二氟甲基酮构建具有二氟甲基和四取代不对称碳的二恶烷，这在过去很难合成。正如开头提到的，虽然二氟甲基被用作羰基、磺酰基和醚键的生物等排体，但尚未开发出具有高度空间控制的二氟甲基化合物的合成方法。因此，本研究获得的光学活性二氟甲基二恶烷有望应用于具有前所未有的新骨架的含氟药物的探索性研究。此外，Shibata教授及其同事开发的钯催化剂预计不仅可用于该反应，还可通过与ADTMC和各种其他化合物反应，用于合成具有多个不对称碳原子的有机化合物。

未来展望

　有望用于医药、农用化学品、功能材料的合成。

　这项研究得到了日本学术振兴会科学研究资助金的支持B这项工作是在“基于化学键断裂、两性离子生成和反应性控制的中环分子的模块化合成”（代表人：Tetsuo Shibata）的支持下进行的。

术语表

(*1)旋光性：图形、物体、分子等不能与自身镜像叠加的性质，如手套的左右手，称为旋光性，具有这种性质的化合物称为旋光性物质。

(*2) 二恶烷：一种环醚，是有机分子的黄色基本骨架之一，通常包含在药物化合物和生物活性物质中。

(*3) 氟：卤素基团（氟F,氯Cl,溴Br，碘I) 一个元素。用于医药、农用化学品、电子材料等生产。它还用于牙膏和特氟龙煎锅。

(*4) 生物等效物：在药物分子中发挥相同生物学作用的另一种部分结构。用于通过用其他基团取代药物中所含的官能团来改善药物的性质，而不影响药物的主要生物活性。

(*5) 不对称碳：有机分子中4连接有两个不同取代基的碳原子。一般来说n对于具有不对称碳的有机分子2ⁿ的光学异构体存在。1不对称合成，立体选择性地合成两种光学异构体，是合成有机化学的一个主要主题。

论文信息

论文标题：钯催化 [4+2] 环加成反应手性环状和非环状宝石二氟亚甲基的对映体、非对映体和区域选择性合成
作者姓名：Hiroto Uno、Koki Kawai、Taichi Araki、Motoo Shiro 和 Norio Shibata *（*通讯作者）
杂志名称：Angewandte Chemie 国际版
doi：101002/ani202117635
网址：

联系信息

研究相关

V体育工学研究生院
柴田哲夫教授
电话：052-735-7543
电子邮件：nozshiba[at]nitechacjp

公共关系很重要

V体育企划公关科
电话：052-735-5647
电子邮件：pr[at]admnitechacjp

*请将每个 [at] 替换为 @。