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点

〇​胺是广泛应用于药品等中的基本结构。然而，大体积胺的脱氨基特别困难，需要建立新的转化方法。
〇〇 在这项研究中，我们开发了世界上第一个使用催化剂从大体积α-叔胺一步合成二氮烯（*1）的方法。使用所获得的二氮烯，还实现了涉及各种键转变的脱氨反应。
〇​这种方法能够从胺开始进行灵活的分子转化，并有望成为下一代合成平台，为药物发现和功能材料开发做出贡献。

摘要

胺是药物和天然产物等生物活性分子中广泛包含的基本结构，在分子设计和药物发现研究中发挥着重要作用。其中，脂肪胺多年来一直被用作有机合成的起始原料，但开发用另一种官能团取代氨基（-NH2）的“脱氨反应”仍然很困难，特别是对于在α位具有大量取代基的α-叔胺，尚未建立直接转化方法。

为了克服这些挑战，在这项研究中，我们在世界上首次成功开发了一种新方法，可以一步从大体积的 α-叔胺直接催化合成化学上独特的中间体“二氮烯”（一种具有 N=N 键的化合物）。这建立了一个以α-叔胺为起点的脱氨转化的新合成平台。

该研究由九州大学药学研究生院研究生 Tarou Tsuji（研究当时）、研究生 Ryosora Fukumoto 和 Takara Hario、药学学院讲师 Ayumu Osawa、高级教授 Takashi Oshima、高级研究所副教授 Ryo Yazaki 和助理教授 Miki Hayashi 名古屋工业学院的研究小组进行生命与应用化学。通过结合金属催化剂、氧化剂和碱，该研究小组成功开发了一种催化反应，可以在温和的条件下从空间大的胺快速合成二氮烯，而不需要传统的有害试剂或多步操作（图1）。此外，所得二氮烯具有在热和光等温和条件下释放氮分子(N 2 )并产生烷基自由基的性质。已经清楚的是，通过利用这种自由基中间体，可以开发将碳-氮键自由地转化为碳-卤素、碳-氧和碳-碳等各种键的脱氨自由基反应。此外，对反应机理的分析表明，反应过程中会产生源自脂肪胺的氨基自由基，而迄今为止，这种物质很少被使用。预计这将进一步扩大使用氨基自由基进行各种分子转化的可能性。

通过使用新开发的二氮烯合成方法和随后的脱氨反应，以前认为困难的结构转变现在可以使用胺作为起点轻松实现。预计这将在广泛的领域得到应用，包括药物发现研究中先导化合物的快速结构优化以及新材料开发中高功能分子的设计。这一结果将有助于有机合成化学作为下一代分子转化基础技术的未来发展，最大限度地利用胺作为有机合成的资源。

这项研究成果发表在英国科学杂志《'' 于 2025 年 7 月 7 日星期一发布。

研究背景和历史

胺是广泛存在于药物和天然产物等生物活性分子中的基本结构，长期以来在分子设计和药物发现研究中发挥着核心作用。其中，脂肪胺广泛用作合成化学的起始原料。然而，以胺为起点来自由改变分子骨架的“脱氨反应”仍然是一个重大挑战。特别是，由于空间位阻，现有的转化方法很难应用于在α位具有大取代基的α-叔胺。此外，由于胺具有高碱性，它们常常抑制金属催化剂的活性，这严重限制了催化方法的发展。

因此，建立一种催化通用脱氨方法，在利用胺的高可用性和结构多样性的同时实现功能转化，已成为有机合成化学、药物发现和材料开发领域的一个紧迫问题。

研究内容和结果

在这项研究中，我们在世界上首次成功开发了一种通过结合金属催化剂、氧化剂和碱，由大体积α-叔胺一步合成二氮烯的催化反应方法。传统方法需要多个步骤和爆炸性试剂来合成二氮烯，但该方法可以在温和条件下快速、高效地获得二氮烯（图2）。此外，通过调整不同结构胺的当量比，我们成功合成了不同取代基的二氮烯。

所得二氮烯在温和刺激（例如热或光）下释放氮分子（N2），并作为自由基前体产生烷基自由基。结果，实现了可将胺转化为碳-卤素、碳-氧、碳-碳等各种官能团的脱氨反应（图3）。此外，该反应可应用于Fmoc固相肽合成，并已成功用于合成二氮烯肽。

此外，反应机理分析表明，反应过程中会产生迄今为止很少使用的源自脂肪族胺的氨基自由基，这提高了人们对未来开发利用此类自由基的分子转化反应的期望。

未来发展

本研究开发的催化二氮烯合成方法作为一种新的分子转化平台具有极高的通用性，能够以胺为原料进行多种官能团转化，而胺是丰富且结构多样的原料。这有望加速药物发现研究中先导化合物的快速结构优化和新材料的高功能设计等应用。

未来，这一发现预计将在许多领域产生连锁反应，例如利用氨基自由基的新反应的开发、更复杂分子基团的开发以及在肽和聚合物材料中的应用。这一结果将极大地促进有机合成化学作为下一代分子编辑技术的发展。

术语表

(※1) 二氮烯
两个氮原子通过双键连接的化合物。它被用作聚合物的自由基引发剂，因为它在加热或光照射时可以产生碳自由基，同时释放氮气。

致谢

这项研究得到了 JST 新兴研究支持项目 (JPMJFR2229)、JSPS KAKENHI (JP24H01777、JP21A204、JP21H05207、JP21H05208JP)、AMED 药物发现支持促进项目 (JP21ak0101167、 JP22ak0101167、JP23ak0101167）、长濑科学技术财团（代表人：大岛隆）、武田科学财团、野口研究所、中谷财团、化学新技术振兴协会（代表人：矢崎亮）。

论文信息

发表在《自然通讯》上
标题：从位阻胺催化合成二氮烯以进行脱氨基官能化
作者姓名：Taro Tsuji、Isora Fukumoto、Takara Hario、Mikihiro Hayashi、Ayumi Osawa、Takashi Ohshima、Ryo Yazaki
DOI：

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