κ 鉴定参与阿片受体偏向信号传导的分子开关 - 整合多种尖端技术以获得对药物发现策略有用的结构信息 -

关西医科大学/京都大学/名古屋工业大学／明治大学／筑波大学／东北大学／大阪大学

演示要点

〇 Cryo-EM SPA（冷冻电子显微镜单颗粒分析）^*１·全内反射红外光谱（ATR-FTIR）^*2·药理分析/分子动力学（MD）模拟^*3复数
集成κ阿片受体（KOR）先进技术^*4有偏信号（选择性信号）^*5
〇​两种激动剂（纳芙拉芬^*6/U-50,488H^*7)可视化受体激活的三维结构并识别作为信号分支起点的氨基酸残基
〇 这一结果为下一代药物发现策略提供了重要的分子设计指南，例如副作用减少的阿片类镇痛药

关西医科大学（大阪府枚方市）（主席：山下俊雄，校长：木梨达夫）医学部医学化学系，清水卓也教授（小林），副教授久野亮司，V体育生命与应用化学学院，片山浩大副教授，特聘教授神取秀树，京都大学药学研究生院科学界，Asuka Inoue 教授（京都大学/东北大学）、明治大学理工学院研究生院 Ayo Mitsutake 由 Osamu Osamu 副教授、筑波大学国际综合睡眠医学研究所 Tsuyoshi Saito 副教授和大阪大学蛋白质研究所 Takayuki Kato 教授领导的联合研究小组比以往更详细地分析了人类 kappa 阿片受体的偏向信号传导机制，并新鉴定了氨基参与信号选择性的酸残基。

总结这项研究的论文于 10 月 28 日（星期二）10:00（伦敦标准时间；同日日本时间晚上 7:00）发表在《Nature Communications》（影响因子：157）上。

本研究摘要

在这项研究中，我们进行了结合结构生物学、光谱学、药理学和计算科学的多方面分析，目的是在分子水平上详细了解 kappa 阿片受体 (KOR) 的偏向信号传导机制。具体来说，我们使用冷冻电子显微镜单颗粒分析 (Cryo-EM SPA) 确定了与两种激动剂（纳芙拉芬，U-50,488H）结合的 KOR-Gi 蛋白复合物的高分辨率结构，并阐明了结合模式的差异。此外，我们使用全内反射红外光谱（ATR-FTIR）来检测与药物结合相关的动态结构变化，并通过药理学分析确定了参与信号选择性的四个氨基酸残基（K227、Y312、C286 和 H291）。此外，我们使用分子动力学（MD）模拟来检查这些残基在原子水平上信号分叉中的作用。通过这些综合分析，我们成功地从结构和功能上可视化了 KOR 中“积极作用”和“副作用”之间的差异。

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研究补助金

这项研究得到了 JSPS KAKENHI 学术转型领域“为多尺度生理效应因式分解奠定基础”（领域代表：斋藤刚）（JP21H05111、JP21H05112、JP21H05113、JP21H05115）、JSPS KAKENHI 的支持(JP19H03428、JP24K02231、JP21H04791、JP21H05113、JPJSBP120218801、JP20H03230、JP23KJ1997)、JSPS特别推进研究(JP21H04969)、AMED CREST （JP21gm0910007），AMED先进生物药物发现基础技术开发项目药物发现平台推广项目（JP21am0401020），AMED药物发现平台推广项目（JP20ak0101103），AMED Moonshot（JP21zf0127005，JPMJMS2023），文部科学省领导者计划，跨境先进战略青年跑者研究 (TRISTAR) 计划、日本应用酶协会、JST FOREST (JPMJFR215T)、JST SPRING、JST Mirai 计划 (JPMJMI22H5)、世界顶级研究中心计划 (WPI)、武田研究基金会、内藤纪念科学基金会、小柳基金会和 BIDS。

论文信息

发表于《自然通讯》
论文标题：人类 Kappa 阿片受体偏向信号机制的结构和动态见解
作者：池田千代^†，西川亮^†，铃木梨子^†、Shun Yokoi、Seiya Iwata、Tomoyo Takai、Takaya Ogura、Mika Hirose、Akihisa Tokuda、Risako Katamoto、Akitoshi Inoue、Eri Asai、Ryoji Kise、Yukihiko Sugita、Takayuki Kato、Hiroshi Nagase、Ayori Mitsutake、Tsuyoshi Saitoh、Kota Katayama、井上明日香、神鸟英树、小林卓也*、须野亮司*
^†这些作者的贡献相同
* 通讯作者
DOI：

术语表

*1 冷冻电子显微镜单颗粒分析
一种通过在极低温环境下用电子束照射蛋白质样品并根据从不同角度投影的图像计算三维结构来获得电子图的方法。他于2017年获得诺贝尔化学奖。

*2 全内反射红外光谱（ATR-FTIR）
一种光谱方法，其中红外光在样品表面全反射，并利用界面处产生的倏逝波检测分子振动。由于它可以灵敏地检测化学键振动状态的变化，因此可以分析蛋白质的二级结构和局部环境变化。

*3 分子动力学模拟
一种在计算机上分析原子水平分子运动的方法。可以获得蛋白质动态结构变化的信息，这是通过实验很难获得的。

*4 κ 阿片受体 (KOR)
一种阿片受体。激动剂有望被开发为镇痛药，但镇静和药物厌恶等副作用已成为问题。

*5 偏向信号
不同配体选择性激活同一受体的不同信号转导途径的现象。可以“选择”所需效果（例如镇痛）和不良效果（例如镇静）的配体有望减少副作用。

*6 纳芙拉芬
KOR 激动剂。该药已成功分离出药物厌恶的副作用，并已用于治疗顽固性瘙痒症（商品名：Remitch®/Nopicol®）。

*7 U-50,488H
一种广泛用于研究的 KOR 激动剂。据报道它表现出镇静和药物厌恶副作用。

联系信息

研究相关

关西医科大学医学部医学化学系清水卓也（小林）教授
大阪府枚方市新町2-5-1
电话：072-804-0101（代表）
电子邮件：kobayatk[在]hirakatakmuacjp

副教授久野亮司
电话：072-804-2677
电子邮件：sunoryo[在]kmuacjp

V体育生命与应用化学系副教授片山浩大
爱知县名古屋市昭和区五喜庄町
电话：052-735-7159
电子邮件：katayamakota[在]nitechacjp

特聘教授神取英树
电话：052-735-5207
电子邮件：kandori[在]nitechacjp

公共关系很重要

关西医科大学公共关系战略室
电话：072-804-2128​电子邮箱：kmuinfo[在]hirakatakmuacjp

京都大学公关室国际公关组负责人：今场右左
电话：075-753-5729【电子邮箱：comms[在]mail2admkyoto-uacjp

V体育企划公关科
电话: 052-735-5647​电子邮箱: pr[在]admnitechacjp

明治大学企业企划部公关课负责人：三浦
电话: 03-3296-4082​电子邮箱: koho[在]micsmeijiacjp

筑波大学国际综合睡眠医学研究所 (WPI-IIIS) 公共关系官员
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东北大学药学研究生院总务科负责人：星野
电子邮件：ph-som[在]grptohokuacjp

大阪大学蛋白质研究所研究战略推进室
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