成功生产具有氟官能团的类生物碱物质-开发新化合物库以提高药物发现的成功概率-

演示要点

〇开发出一次性制造生物碱等光学活性多环杂环化合物的方法
〇所得杂环化合物在不对称四取代碳上具有氟官能团，这对于药物设计至关重要
〇开发新化合物库，提高药物发现的成功率

摘要

　Tetsuo Shibata 教授（纳米医学科学系和生命与应用化学系联合），工程研究生院，马拉·雷迪·甘纳拉普先生（研究时：研究员）今井宇先生（研究时：生命与应用化学硕士课程）2）、岩木健太郎（工学部创意工学硕士二年级学生）和日本产业技术综合研究所 (AIST) 的 Seiji Tsuzuki 开发了一种多环吲哚，它具有天然存在的类生物碱骨架和三氟甲基（一种自然界中不存在的氟官能团）。/我们发现了一种二氢吲哚化合物的一步不对称生产方法。该方法有望成为高质量化合物库的快速合成方法，可用于开发药物和农用化学品。

　这个研究结果是2021年11月18天自然研究提供通讯化学》网络突发新闻版

研究背景

生物碱(*1)广泛存在于自然界中，通常是具有含有多个氮原子和不对称碳原子的多环吲哚/二氢吲哚骨架的化合物，与合成化合物相比，其特征是表现出多种独特的化学空间(化学空间)(*2)。已知许多生物碱表现出有趣的药理活性，并且生物碱及其衍生物被用作药物。生物碱表现出药理活性的原因之一被认为是由于它们拥有的化学空间。例子包括毒扁豆碱（乙酰胆碱酯酶抑制剂）、果糖配基 A（抗炎药）、格列菌素 B（抗肿瘤药物）和聚维林（图 1a）。另一方面，在不对称碳中心具有三氟甲基（CF3）基团（自然界中根本不存在的氟（*3）官能团）的有机物质包括依非韦伦（抗HIV药物）和DPC。有许多化合物作为药物和杀虫剂取得了巨大成功，例如 083（抗 HIV 药物）、lotilaner（兽药）和 esaxerenone（非甾体抗盐皮质激素受体拮抗剂）（图 1b）。考虑到这一现状，可以预测，兼具这两种特性的物质，即不对称碳中心具有三氟甲基的含氮生物碱等多环吲哚化合物，很有可能表现出令人感兴趣的生物活性。然而，由于此类化合物的制造方法有限且需要多步合成，因此对药物候选化合物的研究尚未取得进展。

图1a) 具有多环吲哚/二氢吲哚骨架的典型生物活性生物碱
　　　　b) 在空间碳中心具有 CF3 基团的典型合成药物（医药和农用化学品）

研究内容

　柴田教授等人。发现了具有芳烃和三氟甲基的乙炔基苯并恶嗪酮1和环状氨磺酰亚胺化合物2和手性配体L，铜(铜)当使用催化剂进行反应时，发生级联型环缩合反应并伴随着脱羧反应，产生具有独特化学空间和与不对称四取代碳键合的三氟甲基的多环吲哚/二氢吲哚化合物3可以以高立体选择性和对映选择性合成（图2）。该反应方法是一种创新方法，能够不对称合成有机化合物，这些有机化合物是天然存在的多环物质，例如生物碱，并且具有自然界中不存在的三氟甲基。作为支持新药和农用化学品研究和开发的一种方法，它受到高度期待。

图2使用铜(Cu)催化剂的三氟乙炔基苯并恶嗪酮和环状磺酰亚胺化合物之间的新型脱羧级联型环缩合反应

　Shibata教授等人发现的脱羧级联型环缩合反应的关键。-亚烯基反应中间体I''3位于两个连续的碳中心反应对照中。铜-亚烯基反应中间体I从铜原子开始计数α、β、γ处连续存在三个高活性碳。位置。根据传统观点，γ,2具有两个新键的乙炔基-N-杂环生成（模式A，图3a）。然而，与三氟甲基相邻的铜-亚芳基中间体I常规γ-无反应位置碳，α-和β-位置碳，这是与之前知识不同的反应（模式B，图3b）。结果，在不对称四取代碳上具有三氟甲基的二氢吲哚杂环3具有优异的非对映选择性（最高99% 博士、99%ee）并且产量高（图2）。特别是，关于三氟甲基与稠合不对称四取代碳键合的杂环有机化合物的合成几乎没有报道，因此该方法可以被认为是一种创新的合成方法。

图 3 使用乙炔基苯并恶嗪酮的反应模式
　　　　 a) 现有反应 b) 新反应假说（柴田教授等人的研究）

社会意义

　在这项研究中，我们揭示了一种使用氟控制乙炔基苯并恶嗪酮环化形式的新策略。铜亚烯基部分具有在α、β和γ位置排列的三个高反应性碳，控制这些反应点一直是该领域的一个重要挑战。 Shibata教授及其同事的新发现有望为亚铜芳基化合物的研究带来重大进展。
　该反应的一大特点是可以合成含氟多环杂环化合物，这些化合物具有与天然存在的生物碱相似的复杂化学结构，并且收率高，光学纯度高达99%。分子中含有氟原子的有机化合物在医药和农用化学品领域具有重要意义。近五年来，含氟有机化合物占新合成药物的30%，合成农药的70%。然而，它们大多数作为不含不对称碳原子的化合物或作为外消旋混合物使用。这意味着光学活性含氟有机物的合成方法尚未成熟。利用柴田教授及其同事发现的这种方法，可以很容易地获得光学纯的含氟多环杂环化合物。预计未来它将成为医药、农化产品开发的重要工具。

未来发展

　利用该方法合成的含氟多环杂环化合物30有多种类型（图4），所有这些都可能表现出生物学上有趣的特性，例如生物碱。未来，我们计划与医药、农化研究机构合作，研究一系列化合物组的生理效应。还有，我们这次发现的铜-我们希望开发芳芳基化合物的反应控制方法，并将其应用于更复杂的多环杂环化合物的不对称合成。

图4使用该方法合成的一组含氟多环杂环化合物

　

该研究得到了日本学术振兴会科学研究基础研究补助金B“基于化学键断裂、两性离子生成和反应性控制的中环分子的模块化合成”（代表人：柴田哲夫）的支持。

术语表

(*1) 生物碱：从植物、微生物、真菌和两栖动物等天然产物中获得的含有氮原子的有机化合物。吗啡是从罂粟中提取的，是一种用作麻醉剂的生物碱。

(*2) 化学空间：表达一组化合物结构多样性的一种思维方式。当化合物结构的特征用脂溶性、分子量、sp3碳数和杂原子等各种n参数表示时形成的n维空间。空间范围越大，结构多样性越丰富。在天然产物和合成化合物之间，天然产物占据了更大的化学空间。

(*3)氟：卤素族元素(氟F、氯Cl、溴Br、碘I)。用于制造药品。它还用于牙膏和特氟龙煎锅。

论文信息

论文标题：通过铜亚烯基中间体的受控反应性构建聚-N-杂环支架
作者姓名：Gannarapu, M R；今井，T；岩城，K；都筑，S； Shibata, N*（*通讯作者）
杂志名称：通讯化学
DOI：101038/s42004-021-00596-x
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