V体育官网不需要过渡金属催化剂的交叉偶联反应-针对SDGs的新型医药材料合成技术-

演示要点

〇〇开发出芳香碳与芳香甲烷的交叉偶联反应
〇通过使用以往未使用过的芳香族氟化物，在室温下无需过渡金属催化剂即可V体育官网交叉偶联反应
〇反应后，氟(*1)作为无机物被回收，为氟循环社会做出贡献
〇​有望成为可持续发展目标的新技术

摘要

　V体育工学研究生院周俊研究员、赵正宇先生（纳米医学科学专业第2年联合专业）、江丙耀先生（研究时生命与应用化学专业第2年）、山本克宏副教授（工学专业（生命与应用化学））、澄井雄二助理教授（工学专业（生命与应用化学））、柴田哲夫教授（联合工学部）领导的研究小组纳米医学科学和工程系（生物学和应用化学）正在使用现成的芳香族氟化化合物，在不使用过渡金属催化剂的情况下，进行芳香族碳和芳香族甲烷碳之间的交叉偶联反应。我们开发了一种分子转化方法，可以同时构建三芳基甲烷和二芳基甲烷，其中三个或两个芳香族基团键合到单个甲烷分子上，这是通过使用原材料的自由基反应实现的，作为功能材料和药物的候选化合物很有吸引力。
　这种方法避免了微量金属的污染，而微量金属的污染一直是有机物质制造过程中的一个问题。另外，由于能够从作为原料的芳香族氟化物中仅回收氟部分作为无机氟化物，因此可以说是支持氟循环型社会的技术。这种方法与可持续发展目标兼容，有望作为制造材料和药品的新技术。
　该研究成果将于2023年3月21日发表在《国际皇家化学学会期刊》（RSC）上

研究背景

具有芳香甲烷（芳基甲烷）结构的药品约占销量前 200 种药品的 25%。特别是，三芳基甲烷(*2)和二芳基甲烷(*3)化合物是用于药品、功能材料、传感器等的重要化合物。例如，正在研究将其用于治疗病毒和细菌感染、乳腺癌和糖尿病（图1）。

图1具有三芳基甲烷和二芳基甲烷结构的生理活性物质

　

　过去，这些化合物组是使用弗里德尔-克来福特反应（*4）合成的，但由于副产物大量且可使用的反应底物有限，因此希望开发一种更温和、适用范围更广的合成方法。沃尔什等人。 (*5)发现了芳香族溴化物和氯化物(Ar-Br、Ar-Cl)与二芳基甲烷之间的Pd催化交叉偶联反应(*6)，并成功在室温下合成了三芳基甲烷(图2)。从这项研究开始，报道了使用过渡金属催化剂（*7）在温和条件下合成三芳基甲烷和二芳基甲烷的各种交叉偶联方法，可以有效避免底物限制等传统问题。

图 2 使用过渡金属催化剂在温和条件下合成三芳基甲烷和二芳基甲烷的交叉偶联反应（Walsh 等人，2014）

　

　然而，过渡金属催化剂的使用常常会在材料生产中引起严重的问题。例如，有关药品中金属杂质的法规和指南严格规定了检测方法和可接受的值。此外，在合成电池相关材料时，微量金属的掺入会对电池产生致命的影响，因此防止外来金属的掺入非常重要。
现在，柴田教授和他的同事开发了一种新的分子转化方法，可以在室温条件下一次性构建三芳基甲烷和二芳基甲烷，无需过渡金属催化剂或高温（图3）。

图 3 在温和条件下无需过渡金属催化剂合成三芳基甲烷和二芳基甲烷的交叉偶联反应（Shibata 等人，2023）

目录

本发明的最大特点是在交叉偶联反应中使用了过去未使用过的芳香族氟化物，而不是常用的芳香族碘化物、溴化物和氯化物。首先，氟和碳之间的键（C-F键）是碳可以形成的最强的共价键，因此不适合选择涉及破坏C-F键的分子转化方法来进行偶联反应或一般官能团引入反应。即使使用过渡金属催化剂，也需要高温条件等强能量来破坏C-F键。 Shibata教授和他的同事通过发明一种独特的电子转移反应体系，将硼、硅和钾结合在一起，无需过渡金属催化剂或高温条件，成功地在室温下选择性切割和交叉偶联芳香族氟化物的C-F键位点和芳基甲烷的C-H键位点。通过该方法，无论芳香族氟化物的结构差异如何，仅C-F位点可以与多种底物裂解并进行交叉偶联反应。此外，即使芳基甲烷侧存在各种官能团，也可以高产率合成所需的产物而不破坏这些位点。为了具体证明该方法的实用性，柴田教授及其同事V体育官网了一种抗乳腺癌药物的一步合成（图4）。已经报道了这种抗乳腺癌药物的几种制造方法，但所有这些方法都需要几个合成步骤。

图 4 具有抗乳腺癌活性的三芳基甲烷的一步合成（Shibata 等人，2023）

社会意义

　该方法是芳族氟化物和芳基甲烷之间的交叉偶联反应。芳香族氟化化合物和芳基甲烷的许多衍生物都可以在市场上买到，通过自由组合这两种类型，可以合成更复杂和多样化的三芳基甲烷和二芳基甲烷。正如一开始提到的，许多药物物质和特殊材料都具有芳基甲烷结构。预计这种方法将对与这些制造业相关的行业产生重大影响。
此外，ESR实验表明该方法的反应机理涉及自由基物种。传统上，自由基反应(*8)需要在光催化剂、光敏剂或自由基引发剂存在下在光照射下的高温条件。新发现的方法是一种基于新概念的自由基反应，不需要任何光、热或催化剂。预计未来将有进一步的发展，以确定这种新型自由基反应相对于之前报道的方法有哪些优势。

未来发展

　有机氟化合物在我们周围无处不在。 Teflon® 等氟树脂用途广泛，包括医疗材料和汽车相关材料。含氟药品约有350种，占全部药品的20%。智能手机中使用的液晶、有机EL等功能材料也是氟化合物。因此，氟是现代社会的必需元素，使用氟的精细化工行业不断扩大。另一方面，20世纪被认为是梦想成分的碳氟化合物（*9），如今已成为破坏环境的物质，以及在表面活性剂、涂料、消化剂等广泛领域使用，但通过食物链浓缩在生物体中的PFAS（*10），也属于有机氟化合物。无论好坏，氟化合物的特点是它们的坚固性。在这一发现中，非氟化芳香族化合物是通过涉及除去氟的偶联反应由氟化芳香族化合物合成的。原料中所含的氟可以以氟化钾的形式回收。这一方法可以说是朝着V体育官网氟循环社会迈出的一步。我们的下一个目标是以此方法的机理为立足点，V体育官网不需要的有机氟化合物的分解和再生。我们的目标是开发与环境共存的氟化学。

术语表

(*1)卤素族元素(氟F、氯Cl、溴Br、碘I)。用于生产医药、农用化学品、电子材料等。它还用于牙膏和特氟龙煎锅。

(*2)结构式Ar₃CH 或 Ar₃CR表示的有机化合物。这里，Ar是指芳香族，R是指脂肪族。

(*3)结构式Ar₂中文₂,Ar₂CHR、Ar₂CR₂表示的有机化合物这里，Ar是指芳香族，R是指脂肪族。

(*4) 查尔斯·弗里德尔 (Charles Friedel) 和詹姆斯·克拉夫茨 (James Crafts) 于 1877 年发现的反应。在路易斯酸存在下，烷基或酰基亲电取代富电子芳环上的氢的反应。

(＊5) NiXantphos：用于室温钯催化芳基氯化物交叉偶联的可去质子化配体。 J 张、A Bellomo、N Trongsiriwat、T Jia、P J Carroll、S D Dreher、M T Tudge、H Yin、J R Robinson、E J Schelter 和 P J Walsh，J。是。化学。社会., 2014,136 , 6276 --6287.

(*6) 一种化学反应，将两种或多种有机化合物结合形成新分子。在此反应中，两个碳原子（通常是一个芳基或乙烯基，另一个是有机金属化合物）之间形成共价键。在钯、镍、铜等过渡金属催化剂的催化下，促进新的碳-碳键的形成。它广泛用于制药、农化和材料行业中复杂分子的合成。作为交叉偶联反应的例子，已知有铃木宫浦反应和根岸反应。

(*7) 过渡金属是一组位于元素周期表中心、第 2 族和第 13 族之间的金属元素，包括铁、镍、钴、铜、钯和铂等金属。过渡金属的一个特点是它们的d轨道被部分掩埋，使其能够进行氧化还原反应并形成多种氧化态。由于这一特性，它被用作交叉偶联反应、氢化反应和氧化反应等各种化学反应的优异催化剂。

(*8) 一种化学反应，其中活性物质是自由基（具有不成对电子的高活性物质），并且该反应涉及单个电子的转移。在自由基反应中，C-H键等共价键在热、光、自由基引发剂等的影响下均匀断裂，产生自由基物种。产生的自由基与其他分子和自由基发生反应，引发链式反应，导致新化学键的形成和新自由基的产生。过去，自由基反应被认为难以使用，因为它们不可预测、难以控制，有时还会产生副产物，但现在，由于各种创新，它们已成为合成有机化学中的重要反应。

(*9) 氯氟烃(CFC)、氢氯氟烃(HCFC)、氢氟烃(HFC)等的总称。作为制冷剂和溶剂广泛应用于各行业。然而，CFCs和HCFCs被发现会分解臭氧层，形成所谓的“臭氧空洞”，因此它们的生产和使用几乎已被淘汰。有人指出，允许使用的HFCs对全球变暖有重大影响，目前已出台法规限制或禁止其生产和使用。

(*10) 指全氟烷基物质，用于各种工业产品。例如，由于它耐热、防水、防油，因此可用于不粘炊具、食品包装和防污织物等产品。然而，近年来，人们已经清楚地发现，PFAS 化学物质在环境中持续存在，并且随着时间的推移会在人类和动物体内积累。世界各地的许多机构目前正在采取措施禁止使用 PFAS 化学品。

论文信息

论文标题：通过甲硅烷基介导的芳基氟化物和芳基甲烷的交叉偶联合成三芳基甲烷
作者姓名：周军、赵正宇、蒋冰瑶、山本胜宏、纯井裕二、柴田纪夫*（*通讯作者）
杂志名称：化学科学
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