V体育合物与胺之间的脱氟交叉偶联反应 - 旨在实现可持续发展目标的芳香胺的合成 -

演示要点

〇开发出芳香族、脂肪族碳与胺之间的交叉偶联反应(*1)
〇通过使用过去未使用过的有机V体育合物，无需过渡金属催化剂即可实现交叉偶联反应
〇也适用于氘标记芳香胺的合成
〇反应后，氟(*2)作为无机物被回收，为氟循环社会做出贡献

总结

芳香数3级胺的合成反应是化学工业中最常进行的反应5，典型例子是过渡金属催化剂（*3)布赫瓦尔德-哈特维格反应 (*4）。V体育工学研究科周军研究员，赵正宇先生 (纳米医学科学联合系3年)，柴田哲夫教授的研究小组（纳米医学科学系和工学系联合系（生命和应用化学领域））是这里布赫瓦尔德-哈特维格的交叉偶联反应无需过渡金属即可进行。该方法使用芳香族V体育合物进行自由基反应（*5)除去氟并在氟所在的位置插入胺部分。芳香胺作为功能物质和药物材料具有吸引力，可以在室温下高产率合成，无需使用高温或过渡金属。另外，除去的氟可以作为无机V体育合物进行回收，因此可以说是支持氟循环型社会的技术。可持续发展目标，有望作为有机化合物生产的新技术。
　这个研究结果是2023年份4月3天自然研究由

研究背景

芳香数3等级胺是药物、农药和材料分子中使用的重要结构特征（图1）。一种众所周知的合成方法是布赫瓦尔德-哈特维格有反应（图2）。布赫瓦尔德-哈特维格该反应是一种交叉偶联方法，在芳香族卤化物和胺之间形成碳-氮键，并伴有脱卤反应。19902000 年代末斯蒂芬·L·布赫瓦尔德和约翰·F·哈特维格开发的广泛用于胺及相关化合物的合成。该反应使用钯催化剂和膦配体进行。布赫瓦尔德-哈特维格该反应是药物、天然产物和其他生物活性分子以及新材料和催化剂开发中最重要的化学反应之一。过渡金属催化剂和配体的选择还有许多其他变化。乌尔曼-戈德堡反应金属光氧化还原已经报道了多种交叉偶联方法，例如反应。

　

图1具有芳香胺结构的生理活性物质

　

图 2 使用过渡金属催化剂在温和条件下芳香族卤化物（及其等价物）和胺之间的交叉偶联反应，例如 Buchwald-Hartwig 反应

　

　

　然而，过渡金属催化剂的使用常常会在材料生产中引起严重的问题。例如，有关药品中金属杂质的法规和指南严格规定了检测方法和可接受的值。此外，在合成电池相关材料时，掺入微量金属会对电池产生致命影响，因此防止掺入外来金属非常重要。
现在，柴田教授和他的同事开发了一种新的分子转化方法，无需过渡金属催化剂即可实现芳香族化合物与胺之间的交叉偶联反应（图3）。

图3在温和条件下无需过渡金属催化剂合成三芳基甲烷和二芳基甲烷的交叉偶联反应

内容

　本发明最大的特点是布赫瓦尔德-哈特维格重点是，交叉偶联反应中使用了从未使用过的芳香族V体育合物，而不是反应中常用的芳香族碘化物、溴化物和氯化物。首先，氟和碳之间的键(C－F加入)是碳能形成的最强的共价键，因此它不仅适用于偶联反应，也适用于一般的官能团引入反应C－F选择涉及断裂键的分子转化方法是不合适的。即使使用过渡金属催化剂C－F需要强大的能量，例如高温条件，才能破坏键。 Shibata教授和他的同事开发了一种独特的电子转移反应系统，该系统将硼、硅和钾结合在一起，无需过渡金属催化剂或高温条件。C－F结合位点和胺N-H键位点在室温下选择性裂解并成功实现交叉偶联。通过该方法，无论芳香族V体育合物的结构差异如何，都可以使用广泛的底物通用性。C－F可以仅切割结合位点并将其进行交叉偶联反应。此外，即使仲胺侧存在各种官能团，也可以高产率合成所需的产物而不破坏这些位点。有趣的是，该方法不仅可以扩展到芳香胺的合成，还可以扩展到脂肪胺的合成。
此外，柴田教授和他的同事利用这种方法成功合成了具有生理活性的氘标记芳香胺（图4）。氘标记（*6）是药物开发中必不可少的技术。

图4具有类生物活性结构的氘标记芳香胺衍生物

社会意义

　该方法是芳香族V体育合物与胺之间的交叉偶联反应。芳香族V体育合物和胺的衍生物有很多市售，通过将这两类化合物自由组合，可以合成更加复杂多样的芳香族叔胺化合物。正如一开始提到的，许多药物物质和特殊材料都具有芳香族叔胺结构。预计这种方法将对与这些制造业相关的行业产生重大影响。
此外，对比实验表明该方法的反应机理涉及自由基物种。一般来说，自由基反应需要在光催化剂、光敏剂或自由基引发剂存在下在光照射下进行高温条件。新发现的方法是一种基于新概念的自由基反应，不需要任何光、热或催化剂。预计未来将有进一步的发展，以确定这种新型自由基反应相对于之前报道的方法有哪些优势。

未来发展

　有机V体育合物在我们周围无处不在。铁氟龙®(特氟龙®)代表的氟树脂用途广泛，包括医疗材料和汽车相关材料。含氟药物约为350毒品的整体类型20%。智能手机中使用的液晶和有机材料EL等功能材料也是V体育合物。因此，氟是现代社会的必需元素，使用氟的精细化工行业不断扩大。另一方面， 20氟利昂(*7)，已广泛应用于表面活性剂、油漆和消化剂等领域，但最终通过食物链集中在生物体中PFAS（*8)也是一种有机V体育合物。无论好坏，有机V体育合物的特点是它们的坚固性。这次，Shibata教授和他的同事利用偶联反应成功合成了非氟芳香族化合物，该反应涉及从芳香族V体育合物中除去氟。原料中所含的氟可以以V体育钾的形式回收。这一方法可以说是朝着实现氟循环社会迈出的一步。我们的下一个目标是以此方法的机理为立足点，实现不需要的有机V体育合物的分解和再生。我们的目标是开发与环境共存的V体育学。

　这项研究是日本标准时间战略创意研究推广项目 (冠)，研究领域“精密材料分解、降解与稳定科学”（研究主管:高原敦（九州大学负排放技术研究中心特聘教授）研究项目“氟材料的精确分解，实现氟循环社会”（研究代表：柴田哲夫）（项目编号摩根大通JCR21L1)的支持。

术语表

（＊1）2一种将两种或多种有机化合物结合形成新分子的化学反应。在这个反应中，2两个碳原子之间形成共价键，通常一个为芳基或乙烯基，另一个为有机金属化合物。在钯、镍、铜等过渡金属催化剂的催化下，促进新的碳-碳键的形成。它广泛用于制药、农化和材料行业中复杂分子的合成。作为交叉偶联反应的例子，已知有铃木宫浦反应和根岸反应。

（＊2) 卤素族（氟F,氯Cl，溴Br，碘I) 一个元素。用于生产医药、农用化学品、电子材料等。它还用于牙膏和特氟龙煎锅。

（＊3) 过渡金属位于元素周期表的中部2部落和编号13之间的一组金属元素族，包括铁、镍、钴、铜、钯和铂等金属。过渡金属的特点是d部分填充的轨道允许发生氧化还原反应并形成多种氧化态。由于这一特性，它被用作交叉偶联反应、氢化反应和氧化反应等各种化学反应的优异催化剂。

（＊4）1990当年约翰·F·哈特维格和斯蒂芬·L·布赫瓦尔德开发的交叉偶联反应芳香族或乙烯基卤化物（或三氟甲磺酸酯）与胺之间的碳氮键 (C－N)的强大合成方法。通常使用钯络合物（通常是膦配体）作为催化剂来进行。在温和反应条件下在芳烃上引入胺官能团的能力使其成为复杂分子设计的流行方法。

（＊5) 一种化学反应，其中活性物质是自由基（具有不成对电子的高活性物质），并且该反应涉及单个电子的转移。在自由基反应中，由于热、光、自由基引发剂等的作用。C- 共价键（例如H键）均匀断裂并产生自由基物质。产生的自由基与其他分子和自由基发生反应，引发链式反应，导致新化学键的形成和新自由基的产生。过去，自由基反应被认为难以使用，因为它们不可预测、难以控制，有时还会产生副产物，但现在，由于各种创新，它们已成为合成有机化学中的重要反应。

（＊6) 在药物开发研究中，它是一种改善药物的药代动力学特性（例如生物利用度、稳定性和半衰期）并跟踪药代动力学的技术。1是指用氘原子取代一个或多个氢原子。氘是氢的稳定同位素，原子核中添加了一个中子，质量重了一个。因此，与碳的共价键比与氢的正常共价键更强。因此，氘标记可以增加药物的半衰期。

（＊7) 氯氟烃 (CFC) 和氢氯氟烃 (氟氯烃)、氢氟碳化合物(HFC)等的总称。作为制冷剂、溶剂广泛应用于各行业。然而，CFC是啊氟氯烃分解臭氧层，称为"臭氧空洞"允许使用HFC

（＊8) 指全氟烷基物质，用于各种工业产品。例如，由于它耐热、防水、防油，因此可用于不粘炊具、食品包装和防污织物等产品。然而，近年来，PFAS类型化学物质残留在环境中，并且随着时间的推移会在人类和动物体内积累。目前，全球许多机构都在PFAS我们正在采取措施禁止使用化学品。

论文信息

论文标题：无过渡金属的甲硅烷基硼酸酯介导的有机V体育物与胺的交叉偶联
作者姓名：周军、赵正宇、柴田纪夫*（*通讯作者）
杂志名称：Nature Communications，第 14 卷，文章编号：1847 (2023)
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