揭示沙利度胺晶体因温度引起的结构变化~分子环境与晶体热膨胀关系的新认识有望帮助手性药物结晶并保证质量~

早稻田大学／东京理科大学／V体育／东京大学工学研究科

演示要点

〇〇对于手性化合物沙利度胺，作为治疗疑难杂症和导致药物损伤的致畸特性具有药效的手性化合物，我们生长了等量的R，由沙利度胺和S型组成的外消旋单晶，并在世界上首次测量了沙利度胺晶体结构在宽温度范围内的温度依赖性，揭示了晶体的温度依赖性存在差异对映体晶体和外消旋晶体的结构。
〇〇据揭示，具有非常相似晶体结构的对映体晶体和外消旋晶体的热膨胀行为由于底层二聚体的对称性的微小差异而不同。
〇〇​这一结果提供了有关手性药物的结晶和质量保证的基础知识，以及与分子晶体的结构和性质相关的实验和计算方法的有用知识。

早稻田大学理工学院朝日彻教授、早稻田大学研究机构中川哲真高级研究员、中西拓也高级研究员、松本彩香（同一大学先端科学与工学研究生院博士生二年级生）、关根明子助理教授（东京理科大学化学系）、V体育生命与应用化学学院柴田哲夫教授和东京大学工学研究生院特聘教授佐藤苍太领导的联合研究小组在国际上首次测量了沙利度胺晶体结构在宽温度范围内的温度依赖性，并揭示了对映体晶体和外消旋晶体的晶体结构的温度依赖性存在差异。这项研究的结果有望为手性药物的结晶和质量保证提供有用的基础知识，以及与分子晶体的结构和性质相关的实验和计算方法的有用知识。

该研究成果由美国化学会发表”'' 于 2025 年 3 月 27 日星期四在线发布。

关键词：沙利度胺，单晶X射线结构分析，手性，对映体，外消旋体，二聚体，热膨胀系数

(1) 我们从之前的研究中得知

自然界中大量存在的左右不对称性就是手性^※1，具有不能镜像叠加的特性。沙利度胺是一种对映体^※2被认为是现有手性药物的典型例子，被开发为催眠/镇静剂和止吐剂，但孕妇服用时会导致未出生的胎儿致畸^※3之后，销售被暂时停止，这在全世界范围内引起了巨大的问题。随后的研究报道，沙利度胺（S型）只有一种对映体（R型和S型）具有致畸性。如今，沙利度胺针对癌症（多发性骨髓瘤）、汉森氏病等多种疑难杂症的功效被揭示，再次引起人们的关注。

沙利度胺晶体有两种类型：仅由 R 或 S 形式组成的对映体晶体，以及由等量的 R 和 S 形式组成的外消旋晶体。外消旋晶体有两种多晶型（α型和β型）。沙利度胺的对映体晶体和 α 型外消旋晶体都是二聚体（双分子缔合体）^※4是结构的基础，晶体中分子的排列和分子间的距离非常相似。对映体晶体中的二聚体具有“两个具有相同手性的分子以不对称排列”，而外消旋晶体中的二聚体具有“两个具有相反手性的分子以对称排列”。然而，两种晶体的分子间和分子内结构如此相似的例子并不多。然而，到目前为止，人们还没有弄清楚这两种晶体的物理和化学性质的差异，特别是温度变化时分子和晶体结构变化的差异。

(2) 新尝试实现的目标、揭示的内容以及为此目的新开发的方法

本研究的目的是比较沙利度胺对映体晶体和外消旋晶体因温度变化引起的晶体结构的变化，并研究分子环境的微小差异对晶体热膨胀等行为的影响。为了实现这一目标，需要在不同温度下使用高质量单晶进行精确的结构分析。用于可承受高温测量的单晶样品的对映体晶体和外消旋晶体的溶剂蒸发方法^※5，我们能够在-173至150°C的非常宽的温度范围内使用相同的单晶样品进行X射线结构分析。这使得晶格的晶胞由于温度的变化而变化。^※6的尺寸和形状（晶格常数^※6)，晶体中分子的排列和方向，分子的构象^※7两种晶体的变化。

在对映体晶体和外消旋晶体之间观察到晶格常数和热膨胀系数的温度依赖性的明显差异。另外，重点关注构成对映体晶体的“手性相同的两个分子不对称排列的二聚体”和构成外消旋晶体的“手性相反的两个分子对称排列的二聚体”。在前一种情况下，随着温度升高，成对的两种单体的结构差异变得更大，而在后一种情况下，R型和S型分子对的结构变化的温度依赖性是相同的（保持对称性）。在沙利度胺晶体内，这些二聚体呈三维规则排列，因此分子结构的自由度受到相邻分子的相互影响。与自由度相关的反应空间^※8的体积是否存在来解释。成对单体之间不同或相等，并且二聚体对称性的差异导致晶体结构的温度依赖性的差异。

(3) 研究连锁反应和社会影响

通过比较手性分子的对映体晶体和外消旋晶体，我们通过单晶X射线结构分析证明，组成晶体的二聚体对称性的微小差异会导致晶体结构的温度依赖性差异。这一结果在物理化学、有机化学、固态化学和晶体学等广泛的化学领域中是一个有趣且重要的例子，预计将为未来讨论分子晶体的结构和性质的实验和计算方法提供有用的知识。

此外，手性化合物常常表现出药理活性，并且已经开发了许多手性药物。了解和控制药物中的手性极其重要，因为沙利度胺曾在全球范围内造成与药物相关的危害。在药物开发中，稳定性和溶解度的差异是由晶型的差异引起的，因此了解和控制它们的结构和理化性质也很重要。这项研究的结果表明，手性分子晶体的分子环境的微小差异会影响晶体结构的温度依赖性，有望为手性药物的结晶和质量保证提供有用的基础知识。

(4) 挑战、未来前景

虽然本研究中处理的沙利度胺晶体是一个非常有趣的研究课题，但它们也可以被认为是满足几个条件的特例，因此预计基于本研究中获得的重要发现对具有相似分子和晶体结构的化合物进行类似分析将进一步加深讨论。例如，与目前广泛用作多发性骨髓瘤标准治疗的沙利度胺衍生物（如泊马度胺和来那度胺）的比较，被认为对于讨论包括其他手性药物在内的各种分子晶体的结构和性质是有意义的，并且预计与基于模型的预测和再现相结合，更广泛的讨论将成为可能。

(5) 研究人员的评论

沙利度胺是一种社会知名且重要的药物，但对其基本物理性质的研究仍缺乏。我们希望进一步开展这项研究，从物理化学角度阐明迄今为止尚未阐明的沙利度胺在固体中的热性质和固态反应。

(6) 术语表

※1 Chiral（手性）
指在镜子中反射时无法与原始结构叠加的结构，例如右手和左手。具有这种结构的分子和晶体称为手性分子或手性晶体，具有左右区别的性质称为手性。

※2 对映异构体
它是指互为镜像的立体异构体，就像左右手一样，原子排列相同，但在三维空间中排列不同。也称为对映体。

※3致畸性
孕妇服用该药物会导致胎儿形态异常。

※4二聚体
两个分子通过化学键合而表现得像一个分子的状态。

※5 溶剂蒸发法
一种晶体生长方法，其中通过从含有待结晶的溶质的溶液中缓慢蒸发溶剂，使溶质作为晶体沉淀出来。

※6 晶胞/晶格常数
在晶体中，分子以三维方式规则重复排列的最小重复单元称为晶胞，表示各边长度和角度的参数称为晶格常数。

※7构象
由分子内单键旋转引起的原子空间排列。

※8反应空间
它是指由球面包围的空间，球面的半径是晶体中与反应基团相邻的原子到该原子的范德华半径加上12 Å的距离，表示分子和分子内各部分运动的自由程度。

(7)论文信息

期刊名称：美国化学会杂志
论文标题：温度变化如何影响沙利度胺对映体和种族晶体中的晶格参数、分子构象和反应腔
作者姓名（所属机构名称）：松本彩香^※（早稻田大学），中川哲真^※* (早稻田大学)、Takuya Nakanishi (早稻田大学)、Akiko Sekine (东京理科大学)、Sosuke Kojo (东京理科大学)、Mizuki Kira (早稻田大学)、Sota Sato (东京大学、早稻田大学分子科学研究所)、Tetsuo Shibata (V体育)、Toru朝日*（早稻田大学）
※共同主要作者*共同主要作者
发布日期（当地时间）：2025 年 3 月 27 日星期四
发布网址：
DOI：1101021/jacs4c18394

(8) 研究补助金

研究经费名称：日本学术振兴会科学研究补助金（C）
研究标题：固态手性药物沙利度胺的手性评价
研究代表姓名（所属机构名称）：朝日彻（早稻田大学）

联系信息

研究很重要

早稻田大学理工学院
朝日彻教授
电话：03-5369-7327
电子邮件：tasahi[at]wasedajp

东京理科大学理学院化学系
关根明子助理教授
电话：03-5734-2608
电子邮件：asekine[at]chemtitechacjp

V体育生命与应用化学系
柴田哲夫教授
电话：052-735-7543
电子邮件：nozshiba[at]nitechacjp

东京大学工学研究科
佐藤苍太特聘教授
电话：04-7131-0801
电子邮件：satosota[at]appchemtu-tokyoacjp

公共关系很重要

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东京理科大学公共关系部
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