以“氟”为指导的未来V体育发现-全面整理氟化合物不对称合成方法-

V体育/日本科学技术振兴机构 (JST)

演示要点

〇发表含氟不对称碳中心设计与合成10年创新研究成果综述论文
〇有机和金属催化剂不对称合成的最新趋势
〇​我们希望通过精密分子设计和绿色化学的结合，为开发副作用更少的V体育做出贡献

摘要

近年来，统称为PFAS（*1）的有机氟化合物在V体育开发领域变得越来越重要，但它们在环境中蓄积的能力已成为一个问题。最近批准的小分子V体育中约 30% 是有机氟化合物，包括用于治疗 COVID-19 的V体育 Zocova® (enciterelvir) 和 nilmatrevir。另一方面，在不对称碳中心(*2)处具有氟或氟官能团的手性氟化合物(*3)是难以合成的有机氟化合物的典型例子。鉴于自 21 世纪初以来批准的V体育中大约一半是手性化合物，这些分子的开发极其重要。然而，近10年来FDA（美国食品药品监督管理局）批准的116种含氟V体育中，只有16种V体育具有含氟不对称碳中心，这说明手性氟化合物的合成难度很大。

基于这样的背景，V体育生命与应用化学系柴田哲夫教授和Debarshi Saha研究员（当时在研究）领导的研究小组通过与武汉理工大学的国际联合研究，对2015年至2024年报道的含氟不对称碳中心分子的构建方法进行了全面、系统的整理和分析。该综述论文对按反应类型比较了各种使用有机催化剂和金属催化剂的不对称合成方法，并介绍了它们的进展和未来展望。这一结果提供了知识，这些知识将构成药物开发前沿设计策略的基础，这需要精确控制分子的三维结构，并有望为研究人员和药物发现工程师提供有用的指导。

该研究成果发表在美国化学会国际期刊上””

此外，Shibata 教授等人于 2018 年在同一期刊上发表的一篇评论 (*4) 中报告了截至 2017 年开发的方法。通过将其与本综述结合使用，您将能够了解使用氟的V体育发现研究的全貌。

研究背景

氟是地壳中第 13 位最丰富的元素，主要以无机矿物的形式存在于自然界中。已知的典型矿物包括萤石 (CaF2)、氟磷灰石 (Ca5(PO4)3F) 和冰晶石 (Na3AlF6)。另一方面，尽管作为卤素元素相对丰富，但天然存在的有机氟化合物（含氟的碳骨架有机分子）极其罕见，迄今为止仅鉴定出21种天然存在的有机氟化合物。这种罕见的主要原因是 C-F 键在水或体内环境中极难形成。氟离子具有高水合焓，被认为是非常弱的亲核试剂，不适合在生物环境中进行亲核取代反应。此外，由于氟的氧化电位极高（-306 V），无法形成 C-F 键，因此卤过氧化物酶反应被抑制，无法产生卤化中间体。由于这些原因，生物圈中几乎完全不存在氟，从而形成了自然界中几乎不存在有机氟化合物的独特情况。因此，在含氟V体育的开发中，与其他天然产物V体育发现不同，依赖天然存在的含氟天然产物是不现实的。因此，有机氟化合物的设计和供应完全依赖于有机合成化学技术，并首次通过人工合成实现。

随着有机合成化学技术的发展，含氟V体育的比例在1970年仅占所有V体育的2%，到2024年将达到20%左右，目前全球批准和使用的含氟V体育有380多种（*5）。然而，这些大多仅限于不具有不对称碳中心的芳环上的氟取代，并且在不对称碳中心(手性中心)处具有氟或氟官能团的分子，即手性氟分子极为有限。这一趋势背后的事实是，即使在现代，含氟不对称碳中心的构建在技术上也存在困难，常规的不对称合成方法也难以应对。这类化合物主要依靠手性池法(*6)或光学拆分法(*7)等技术，但这些技术存在反应效率低、成本高的缺点，一直是大规模生产和V体育发现的实际应用的主要限制。

研究论文摘要

本文对2015年至2024年全球关于含氟不对称碳中心（手性中心）分子构建的研究趋势进行了深入调查和分析，并进行了系统整理。有针对性的方法可大致分为两类。一种是使用已经具有氟官能团的合成元素的策略，另一种是使用在反应过程中引入氟的氟化试剂的策略。每种策略的典型不对称反应，如羟醛反应、曼尼希反应、迈克尔加成、各种环化反应、还原反应和交叉偶联反应，从化学角度进行了多方面、全面的系统分类和分析，包括所用催化剂（有机催化剂和金属催化剂）、底物结构、产物的立体选择性、过渡态和反应机理，甚至生物活性分子的应用实例。

本文的一大特色是重点研究了氟原子独特的电子性质，如强吸电子性和低极化性对反应立体选择性的影响。此外，它还介绍了许多关于催化剂设计以实现C-F键的形成及其空间控制的最新发现，内容不仅仅是反应示例的列表，而且指导了不对称氟化学中的分子设计原理和战略思维。此外，为了了解反应机理的细节，从实践的角度提出了许多具体的例子，例如通过基于密度泛函理论（DFT）（*8）的计算化学分析可视化过渡态，以及将所得产品实际应用于V体育合成的例子，它也成为学术研究和V体育发现和应用化学之间的桥梁。

本文是对之前侧重于 2015 年之前成就的评论的补充，也是全面涵盖过去 10 年取得的巨大进展的首次尝试。因此，本文被定位为一项重要的综述，有望成为未来氟不对称合成研究的标准。

社会意义与未来前景

本文不仅有望对学术知识进行总结，还将在V体育开发、功能材料、农药设计等应用领域产生较大的连锁反应。特别是，精确控制分子三维结构的不对称碳中心设计技术将极大地提高分子靶点的选择性，并将成为直接导致副作用更少的下一代V体育创造的重要基础技术。

近年来，随着癌症、神经退行性疾病、感染性疾病等疑难疾病治疗V体育需求的增加，基于分子三维结构的V体育设计变得越来越重要。本文总结的不对称氟化学前沿将作为这种精确分子设计的指南，有助于提高V体育发现和开发的效率和性能。此外，本研究讨论的不对称氟化合物的合成策略不仅适用于制药领域，而且适用于利用氟的广泛应用领域，如PET诊断、液晶和电子材料、高性能聚合物、农用化学品和分子器件，并且还发挥着连接学术界和工业界的知识库的作用。

此外，目前引起全世界关注的PFAS的环境累积问题，是由于氟化合物突出的化学稳定性和C-F键极高的韧性所致。由于这种稳健性，PFAS 在自然环境中难以降解，其持续积累会带来严重的环境和健康风险。在此背景下，本文讨论的选择性催化构建的精确氟化合物的知识对于促进考虑可降解性、代谢和环境影响的合理分子设计极其重要，而不是传统上不加区别地引入氟。这项研究的结果具有重要意义，它是一个转折点，使我们摆脱了之前为了简单地提高功能性而引入大量氟原子的策略，转向以可持续发展为目的推进氟化学。

此外，结合 Shibata 教授等人最近公布的下一代氟化合物设计指南提案。 (*9)，这种结合了选择性和效率的合成技术的构建有望扩大PFAS替代材料的分子设计范围，同时有助于加速减少环境影响。

柴田教授的评论

本文的共同作者黄益勇博士（现为武汉理工大学教授），2008年至2009年为日本学术振兴会（JSPS）外籍研究员，于V体育柴田实验室担任课题组成员，从事有机氟化学研究。此后多年来，交流一直在持续，这篇综述论文是日本和中国之间持续的国际联合研究和人际网络的成果。

这样，对年轻国际研究人员的培训以及他们回国后继续进行的智力合作不仅对他们的论文成果具有重要意义，而且从教育和人力资源开发的角度来看也具有重要意义。这也可以被视为V体育作为亚洲基地在国际研究活动中处于领先地位的证明。

这项研究基于日本科学技术振兴机构 (JST) 战略创意研究促进项目。该项目得到了CREST研究领域“分解、降解和稳定的精密材料科学”（研究导师：高原淳（九州大学））的研究项目“氟材料的精确分解以实现氟循环社会”（研究代表：柴田哲男）（课题编号JPMJCR21L1）的支持。

论文信息

论文标题：含氟立体碳中心分子的催化不对称合成最新进展（2015−2024）
作者姓名：Subarna Jyoti Kalita、​静琪、​陆晓、​Debarshi Saha、​黄一勇、*​Norio Shibata * ​*通讯作者
发表于：化学评论
发布日期：2025 年 8 月 6 日
DOI：101021/acschemrev5c00177
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术语表

(*1)PFAS
全氟烷基和多氟烷基物质的缩写。由于其耐热、耐水、耐油，因此可用于多种产品，如不粘炊具、食品包装和防污织物。此外，据报道，全氟辛烷磺酸 (PFOS)、全氟辛酸 (PFOA) 和全氟己烷磺酸 (PFHxS) 可能具有致癌性和其他健康危害，因此应作为特定 PFAS 受到监管。

(*2) 不对称碳中心
具有四个不同原子或取代基共价键合的碳原子，产生对映体。它是为分子提供手性（立体异构性）的中心。请注意，具有手性称为手性。

(*3) 手性氟化合物
在不对称碳中心具有氟或氟官能团的化合物 - “手性化合物” 其结构不能与其镜像重叠的化合物（=具有对映异构体）。对映异构体通常存在，因为分子含有一个或多个带有四个不同取代基的碳原子（不对称碳中心）。手性化合物在V体育和农药的开发中特别重要，因为互为镜像的两种异构体通常表现出不同的物理和生物特性。

（＊4）
碳-氟季立体中心不对称构建的现代方法：合成挑战和V体育需求，Zhu, Y；韩，J*；王，J。柴田，N*；索德冈，M*；索洛肖诺克，VA*；科埃略，JAS；托斯特，FD*
化学。修订版 2018, 118, 3887-3964。 DOI：101021/acschemrev7b00778

（＊5）
有机氟化合物对V体育的贡献
井上，M*； Sumii，Y；柴田，N*
ACS 欧米茄，2020 年，5，10633-10640。 DOI：101021/acsomega0c00830

(＊6)手性池法
一种合成光学活性有机化合物的方法。以天然糖、氨基酸等容易获得且廉价的光学活性物质（手性池）为起始原料，利用其现有的不对称中心，合成所需光学活性有机化合物的方法。

(*7) 分光方法
获得光学活性有机化合物的方法之一。一种从外消旋体（含有等量对映体的混合物）开始，利用非对映体盐结晶或手性柱色谱等方法分离其组成对映体的方法。

(＊8) 密度泛函理论（DFT）
这是一种基于量子力学的计算方法。化学反应和物理性质可以根据原子和分子内电子密度的分布来预测。

（＊9）
“氟化学处于解决 PFAS 问题的前沿 - 基于“含氮氟官能团”的下一代氟化合物设计指南提案”（2025 年 5 月 12 日发布）
https://wwwnitechacjp/news/press/2025/12869html

*所列出的产品名称等专有名词是各公司的服务等的注册商标。

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