减少环境影响的羧酰氟和肽合成 - 使用机械V体育实现快速、非催化反应 -

V体育
日本科学技术振兴机构 (JST)

演示要点

〇成功环保合成羧酰氟和肽
〇通过机械V体育反应实现碳氟键的构建和断裂
〇与传统方法相比，环保优势显着
〇​改善药品、功能材料、农用V体育品的生产工艺，实现环境友好

摘要

　羧酰氟是有机合成化学中非常有用的合成物质，用于药物、功能材料和农用化学品的研究和开发。然而，由于其合成所需的试剂昂贵且具有爆炸性，并且从环境影响的角度来看，其在工业上的使用尚未取得进展。V体育工学研究科（纳米医学联合学科）赵正宇先生3），井川苍太（工程、生命与应用V体育系）11,1,2,2-四氟乙基-N,N-二甲胺(TFEDMA）*1)方法，可以在没有催化剂或溶剂的情况下由羧酸得到羧酰氟。此外，我们在不使用催化剂或溶剂且不使用偶联试剂的情况下，通过与胺的机械V体育偶联反应，成功地将获得的羧酰氟转化为酰胺和肽。该方法的开发有望促进羧酸氟化物在以环保制造为目标的工业中的积极使用。该研究成果于2024年2月16日发表在《美国V体育会杂志》上。的初步版本这篇论文也将很快出现在补充封面上。

研究背景

酰胺键（图 1a)具有羰基和氨基连接的结构，并且是V体育和生物学上的重要键。酰胺键在制药和材料科学领域中发挥着重要作用。例如，酰胺键是肽和蛋白质等生物分子的关键组成部分。因此，含有酰胺键的V体育单元被广泛应用于与生物分子相互作用的药物设计中（图1b）。酰胺键在材料科学中也具有重要的功能。尼龙和凯夫拉尔等合成聚合物具有酰胺键作为重复单元。这些聚酰胺具有高机械强度、耐热性和V体育稳定性，使其适用于各种应用，包括服装、包装材料和结构材料（图 1）c）。

图 1.　酰胺键结构以及含有酰胺键的药物和材料的例子

　酰胺键合成法是有机V体育中基本且重要的反应之一。已知的方法包括直接键合羧酸和胺、使羧酸的活化衍生物(例如酰氯)与胺反应、以及借助偶联剂使羧酸和胺反应。然而，这些方法容易发生副反应，难以高纯度、高收率地获得所需的酰胺。此外，已知偶联试剂会产生大量废物并对环境产生很大影响。此外，在肽合成的情况下，外消旋反应（*2)可能会发生。因此，需要开发避免外消旋化且工业上有用、环境友好且可持续的酰胺和肽键的合成方法。特别是，无需溶剂或催化剂，或采用绿色V体育12原则 (*3)找到反应条件很重要。
近年来，羧酰氟和胺的偶联反应作为合成酰胺键的方法而受到关注。在酰胺键形成过程中，碳-氯 (C-Cl)键的羧酰氯，但强碳氟(中至外) 加入 (*4）在水和空气中稳定，同时保留了羧酰氯与胺的反应性。此外，使用羧酰氟合成肽不需要偶联试剂或金属催化剂，因此具有对环境影响较小、较少担心外消旋化的优点。然而，羧酰氟的合成存在挑战。由羧酸合成羧酰氟，强中至外您需要建立联系。典型的脱氧氟化剂包括DAST是啊脱氧氟、氟铅等等DAST是啊脱氧氟价格昂贵，易爆，对潮湿敏感，因此必须小心搬运。另外，氟铅的问题就是有很多试剂残留（图2a）。

图 2.　除氧氟化剂

　在此背景下，本课题组开发了1,1,2,2-四氟-N,N-二甲胺（TFEDMA）合成酰氟的新方法。 TFEDMA 可以很容易地由四氟乙烯 (TFE) 合成，因此价格低廉且可大量供应（图 2b）。 TFEDMA 还易于处理且热稳定。然而，当使用TFEDMA时，从羧酸到羧酰氟的脱氧氟化反应进行，但它不能应用于高空间位阻的羧酸衍生物。因此，通过引入使用球磨机的机械V体育反应，该研究小组成功合成了一种与环境相容且具有优异底物通用性的羧酰氟（图3、1至2）。此外，我们发现，当使用机械V体育方法与胺化合物连续反应时，无需添加剂、催化剂或溶剂即可破坏强C-F键并形成酰胺键（图3、2至4）。

图 3.　通过机械V体育反应合成羧酰氟和酰胺/肽合成（本研究）

研究内容/结果

　在这项研究中，一开始TFEDMA羧酸的脱氧氟化反应性在烧瓶反应中进行评估。对于简单的羧酸，可以以良好的产率获得羧酰氟，但是对于空间大的羧酸，没有获得良好的结果。然而，在使用球磨机的机械V体育反应中（图 3），仅20高收率地合成了羧酰氟分钟。该方法适用的底物范围广泛，对于具有吸电子或给电子基团、杂环以及具有生物活性物质结构的羧酸的底物也有效（图4）。

图 4.通过机械V体育反应TFEDMA羧酸的脱氧氟化评价

　此外，我们发现，通过直接将胺化合物添加到装有合成的羧酰氟的球磨容器中并进行连续的机械V体育反应，可以破坏强的C-F键并可以形成酰胺键。该方法也可应用于二肽合成，这对药物开发很重要。即，发现通过使氨基酸与TFEDMA进行机械V体育反应，打开反应容器，添加新的氨基酸，再次进行机械V体育反应，能够以高收率一次性得到二肽化合物，而不会引起令人担忧的外消旋化。这可以通过以下事实来解释：通过作为反应中间体的羧酰氟来防止外消旋化（图 5）。未来，预计该方法将应用于长链肽的合成。

图5通过机械V体育反应从羧酸连续一锅合成酰胺化合物和肽

社会意义

本研究中开发TFEDMA机械V体育法由羧酸合成羧酰氟与传统的合成方法相比，显着减少了对环境的影响。为了证明环境友好性，我们将本研究的机械V体育肽合成方法与使用绿色V体育指标的现有方法进行了比较。因此，原子效率 (*5) 和E-因子 (*6)也被证明具有显着的优势。
　尽管羧酰氟在合成V体育中的用途已被广泛证明，但其工业应用尚未取得进展。该方法的开发有望促进羧酸氟化物在以环保制造为目标的工业中的积极使用。此外，这种合成技术不使用合成反应所必需的有机溶剂，作为实现可持续社会的创新选择，不仅有可能得到工业界的大力支持，而且也有可能受到公众的大力支持。

未来发展

　使用本研究中揭示的机械V体育中至外粘合生成和切割技术为工业提供了革命性的机遇。机械V体育合成允许V体育反应在不使用溶剂的情况下在超高浓度下进行，因此有望在不使用催化剂的情况下缩短反应时间并提高反应活性。展望未来，我们的目标是通过与产业界的合作创造创新产品，希望这些努力能够为未来的环境保护做出贡献，促进产业的可持续发展，造福整个社会。

　这项研究是日本标准时间战略创意研究推广项目（冠）研究领域：“精密材料的分解、劣化与稳定科学”（研究导师:高原敦（九州大学负排放技术研究中心特聘教授）的研究主题：“氟材料的精密分解，实现氟循环社会”（研究代表:Tetsuo Shibata）（作业编号摩根大通JCR21L1)和基础研究b（首席研究员）:柴田哲夫)（作业编号21H01933)的支持。

论文信息

论文标题：羧酸的机械V体育脱氧氟化成酰基氟化物和连续的机械V体育酰胺键形成
作者姓名：赵正宇、井川苍太、森宗一郎、澄井雄二、足立博明、香川拓海、柴田纪男*：*通讯作者
发表于：ACS Sustainable Chem。工程
发布日期：2024 年 2 月 16 日
期刊链接：

术语表

（*1) 机械V体育合成
机械V体育合成是利用球磨机等强力机械搅拌进行有机合成反应的新技术。通过使用该技术，可以使有机合成中难以处理的溶解性差的化合物（未使用的材料）发生反应，并且具有显着推进有机合成的潜力。

（*2)外消旋反应
像许多氨基酸一样，化合物中不对称碳原子（由四个不同原子或基团键合的碳原子）的存在使化合物呈现镜像2输入形状，即右手 (D类型) 和左手类型 (L型)异构体。它们的V体育性质几乎相同，但空间排列不同。外消旋反应是其中一种异构体在某种V体育影响下转变为另一种形式的反应。具体来说，例如，右手（Dtype)的氨基酸是对应的左手型(L类型)氨基酸的过程。最终结果是两种异构体等量存在的状态，即外消旋体（等量光学异构体的混合物）。

（*3）绿色V体育12原理
绿色V体育12原则是美国的保罗·阿纳斯塔斯1998这是2017年提出的行动指南，旨在打造一个关心全球环境的V体育工业。例子包括“排放尽可能少的废物”、“设计不包含不必要原子的反应”以及“使用低风险的V体育合成”。

（*4) 碳-氟 (中西) 加入
碳氟 (中至外) 氟原子的主要特征是其电负性在所有元素中最高，范德华半径仅次于氢。这一特性使得碳氟键 (中至外) 具有非常大的结合能 (485 kJ/mol、中-H加入是413 kJ/mol、C-Cl加入是328 kJ/mol)，键合距离短，极化率低。换句话说，碳-氟键极其牢固并且具有V体育惰性。另一方面，由于它的强度太大，因此很难切割（拆卸）它，这已成为近年来的一个问题。

（*5) 原子效率
原子效率是一个环保评价指标，是指V体育过程中所有原子的转化效率。在理想的V体育过程中，起始材料（反应物）的重量等于所得产物的重量，并且不会浪费任何原子。

（*6）E-因子
E 因子是1992荷兰V体育家罗杰·A·谢尔顿提出的索引定量评估V体育过程的绿色性（环境兼容性）。E-系数是副产品量（工业废弃物量）除以目标产品量得到的值，对于石化产品，约为0.1、一般化工产品1～5以下简称精细V体育品5～50以下简称药品和农用V体育品25

联系信息

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柴田哲夫教授
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