全碳四元立构中心合成方法开发-氟循环社会新合成技术-

演示要点

〇 成功构筑了难以合成的全碳四元立构中心(*1)
〇从氟化合物中脱除氟，合成全碳四元立构中心
〇适用于含氟药物和含氟农药(*2)
〇将除去的氟作为无机物进行回收，为氟循环型社会做出贡献(*3)

摘要

　全碳四元立构中心是重要的结构单元，经常出现在许多天然产物和生物活性分子中。据报道，自2011年以来，美国约200种常用处方药中至少有12%含有全碳四元立构中心。然而，此类化合物在药物中的总体数量仍然较少，需要开发可应用于药物合成的有效合成方法。
　V体育工学研究科特聘助理教授周军、赵正宇先生（纳米医学科学联合专业三年级）、森宗一郎先生（研究时工学系生命与应用化学专业二年级学生）、山本克宏副教授（工学系（生物与应用化学）柴田哲夫教授领导的研究小组和柴田哲夫教授（联合）纳米医学科学系和工程系（生命与应用化学））开发了一种高效构建全碳四元立构结构的合成方法，该方法的特点是在氟化合物中脱除氟的同时，与芳烃化合物交叉偶联，获得丙二烯部分的异构化，合成具有全碳四元立构中心的非氟基炔基化合物。此外，由于反应过程中除去的氟可以作为无机氟化合物回收，因此该技术可以说支持了氟循环社会，该方法与可持续发展目标相兼容，有望用作制造药物化合物的新技术。
　该研究成果将于2024年3月1日发表在英国皇家化学学会（RSC）国际学术期刊上。并入选“2024年化学科学热点文章集”。

研究背景

有机合成化学的难题之一是全碳四元立构中心1，特别是在无环体系中合成全碳四元立构中心的方法。许多研究人员正在大胆地解决这个问题，特别是具有炔基结构的全碳季立体化合物22（图2）。

图1．所有碳四元立构中心的结构

　

图2．开发全碳四元固体构建中心结构的交叉偶联反应

研究内容

本发明的独创性在于在交叉偶联反应中使用有机氟化合物代替传统的卤化物如有机碘、溴和氯。由于氟碳键（C-F键）是碳可以形成的最强的共价键，因此通常避免在偶联或官能化反应期间破坏C-F键的合成策略。即使使用过渡金属催化剂，也需要高温条件等强能量来破坏C-F键。此外，本发明的特征之一是使用作为炔的结构异构体的丙二烯作为偶联配偶体，而不是直接使用炔。通过创建独特的电子转移反应体系，将硼、硅和钾结合在氟和丙二烯的非均相组合中，无需过渡金属催化剂或高温条件，我们使得合成具有全碳四元立构中心的炔烃化合物成为可能。丙二烯末端的C-H键自由基断裂后，形成受阻自由基对(*4)。沮丧的激进派C受抑自由基对，其中丙二烯自由基异构化为炔自由基D还有这个D时，丙二烯自由基和硼自由基之间的协同作用(TS-I) 断裂强 C-F 键并终止交叉偶联反应，产生具有全碳四元立构中心的炔基化合物2合成，氟以氟化钾 (KF) 的形式排出（图 3）。可使用氟化合物作为底物，包括芳香氟、杂环氟、苄基氟等，提供了广泛的底物适用性。通过该方法，我们成功地将现有的含氟生物活性物质和液晶材料转化为非氟基全碳四元立构中心（图4）。

图3．沮丧的激进派涉及交叉偶联反应机理

　

图4．使用此方法合成所有碳上均具有季立体中心的炔基化合物

社会意义

　在这项研究中，我们开发了氟化物和丙二烯化合物之间的交叉偶联反应。氟化物，特别是芳香族氟化合物，作为重要的子结构被广泛应用于药物和农用化学品中，并且有多种氟化物可供商购。丙二烯化合物也是可以用简单方法合成的化合物。本研究开发的交叉偶联反应使得通过自由组合这两种容易获得的化合物，有效合成具有全碳四元立构中心的复杂多样的化合物成为可能。许多药物物质都具有全碳四元立体结构，本研究开发的反应被认为在这些物质的合成中具有巨大的工业价值。此外，该反应在不需要光、热或催化剂的简单条件下进行这一事实作为增加合成便利性的一个方面值得注意。

未来展望

氟是现代社会多种行业的必需元素。氟化合物不仅用作氟树脂、医药品、农药等的部分结构，还用于液晶、有机EL等先进功能材料。然而，氟化合物的使用也会对环境和健康产生负面影响，例如破坏臭氧层的碳氟化合物（*5）和在生物体内积累的PFAS（*6）。虽然有机氟化合物的稳健性是一个优势，但它也可能是环境负担的一个来源。在这项研究中，Shibata教授和他的同事开发了一种偶联反应，可以有效地从氟化合物中去除氟，并成功地高产率合成非氟化合物。在该反应中，可以将原料中所含的氟以KF的形式分离回收。该方法实现了氟的有效利用和循环，堪称建设氟循环型社会的划时代的一步。未来，通过进一步阐明该方法的机理，我们希望为与环境和谐的氟化学的新发展做出贡献，旨在将其用于不需要的有机氟化合物的分解和再生。

　本研究以“氟材料精准分解，实现氟循环型社会”为研究主题（研究代表：柴田（项目编号JPMJCR21L1）

论文信息

论文标题：有机氟化物与丙二烯的交叉偶联：构建α-炔基取代的全碳四元中心的甲硅烷基中继途径
作者姓名：周军、赵正宇、森宗一郎、山本胜宏、柴田纪夫* *通讯作者
出版期刊：化学科学
发布日期：2024 年 3 月 1 日
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术语表

(*1) 所有碳四元立构中心
在有机分子中，是指中心有四个碳原子，并且这些碳原子与其他原子键合的结构。这些碳原子通常排列成四面体图案，周围附着有其他原子和官能团。

(*2)氟药物、氟农药
化学结构中含有氟原子或氟官能团的药物和农用化学品。 Shibata 等人的一项调查。 （2021）显示，超过340种注册药品和420多种农药含有氟物质。

(*3) 氟循环协会
氟的来源是氟化钙(CaF₂) ，存在于天然萤石中。因此，氟化合物的生产涉及萤石的开采。然而，如果继续开采萤石，天然萤石最终将面临枯竭的风险。因此，将目前使用的氟产品分解，变回无机氟化物，进行再利用十分重要。这一系列活动创建了氟循环社会。

(*4) 沮丧的激进派
受阻自由基对是受阻离子对（FLP）的一种，是指大路易斯酸和大路易斯碱之间发生单电子转移且路易斯酸和路易斯碱都成为自由基的对结构。该自由基对具有高反应活性，应用于化学键的活化。

(*5) 氟利昂
氯氟烃（CFCs）、氢氯氟烃（HCFCs）、氢氟烃（HFCs）等的总称，作为制冷剂和溶剂广泛应用于各行业。然而，CFCs和HCFCs被发现会分解臭氧层，形成所谓的“臭氧空洞”，因此它们的生产和使用几乎已被逐步淘汰。有人指出，允许使用的HFCs对全球变暖有重大影响，目前已出台法规限制或禁止其生产和使用。

(*6)PFAS
全氟烷基化合物和多氟烷基化合物的缩写），用于多种工业产品。例如，它耐热、防水、防油，可用于不粘炊具、食品包装和防污织物等产品。然而，近年来，人们已经清楚地发现，PFAS 化学物质仍然存在于环境中，并且随着时间的推移会在人类和动物体内积累。世界各地的许多机构目前正在采取措施禁止使用 PFAS 化学品。

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